Síndromes Asociados

Haim y cols. (1992c) establecen para la RP y síndromes asociados un índice de prevalencia (OMS) para todas las edades de 22,35 por 100.000; y un índice de prevalencia (OMS) para la RP no sindrómica entre 13,80 y 8,0 por 100.000 (Haim y Rosenberg, 1993).

En un estudio multicéntrico se observa que el número total de afectados de RP ha aumentado en un 21% en los últimos 20 años para la forma ARRP (Hayakawa y cols. 1997). Aproximadamente un 65% de todos los afectados son casos no sindrómicos mientras que cerca de un 35% están asociados con diferentes enfermedades. La mayoría de los casos no sindrómicas son diagnosticados a partir de los 30 años, mientras que en las formas sindrómicas se diagnostican frecuentemente entre los 6-18 años de edad y en cualquier caso, predominantemente antes de los 30 años (Haim, 1992c; Haim, 1992b).

La RP agrupa a más de 75 síndromes (Gutiérrez-Torre, 1994), de los cuales los más frecuentes son:

Síndromes relacionados con anomalías de aminoácidos, proteínas y lipoproteínas

Atrofia Girata; Defectos de cobalamina C (hemocisteinuria y acidemia metilmalónica); Cistinosis; Síndrome de Bassen-Kornzweig.




Síndromes relacionados con defectos lisosómicos

Mucopolisacaridosis (Síndrome de Hurler; Scheie; Hunter y Sanfilippo); Mucolipidosis IV.




Síndromes relacionados con defectos peroxisómicos

Síndrome de Zellweger (cerebrohepatorenal); Adrenoleucodistrofia neonatal; Enfermedad de Refsum.




Síndromes relacionados con defectos mitocondriales y neuromusculares

Síndrome de Kearns-Sayre; Distrofia Miotónica; MELAS; Oftalmoplegia Externa Progresiva; Síndrome Hallervoden-Spatz; Jouvert; Flynn-Aird; Enfermedad de Batten y Atrofia Olivopontocerebelar.




Síndromes relacionados con Anomalías Esqueléticas

Síndrome de Jeune (distrofia asfixiante torácica); Cockayne; Laurence-Moon y Bartet-Biedl; Osteopetrosis.




Síndromes relacionados con Enfermedad Renal

Síndrome de Loken.




Sordera y RP

Síndrome de Usher y Alstrom (además de E. Refsum, S. Cockayne, Rubéola).

La Enfermedad de Usher supone el 43% de los casos sindrómicos. Es una enfermedad autosómica recesiva que presenta severa pérdida auditiva congénita neurosensorial asociada con RP. Existen 4 tipos reconocidos con distintas alteraciones:

TIPO I: Severo déficit auditivo de nacimiento, alteraciones del equilibrio, pudiendo aparecer psicosis y retraso mental. La ceguera nocturna aparece en la infancia o principio de la adolescencia.

TIPO II: Pérdida auditiva menos severa con funciones del equilibrio y neurológicas normales. La ceguera nocturna aparece más tarde de la adolescencia.

TIPO III: Parecido al tipo II; pero con pérdida progresiva auditiva, pudiendo, además, surgir alteraciones del equilibrio. La mayoría de los casos se dan en Finlandia.

TIPO IV: No caracterizado. Pérdida gradual de la visión central.




Miscelánea

Displasia Arteriohepática; Enfermedades de Coats y de Spielmeyer-Vogt (forma juvenil de la enfermedad de Batten); Síndrome Fanconi y de Jaeken; Amaurosis Congénita de Leber y Enfermedad de Leigh; Enfermedades infecciosas como la Rubéola y Sífilis producen Retinosis Pigmentaria.




Síndromes relacionados con el metabolismo del ácido docosahexaenoico (DHA)

El metabolismo de los ácidos grasos puede estar implicado en algunos síndromes con RP asociada. En casos de deficiencia de DHA se pueden producir determinados cambios visuales y neuropatías periféricas y, lo que es más importante, algunos estudios han sugerido que en estados carenciales de DHA se ha producido degeneración en la retina dañando la renovación de la los discos de los fotorreceptores (Santos y cols. 1995).

A continuación se pasan a explicar, brevemente, algunos síndromes asociados con alteraciones de ácidos grasos:

  1. Dos síndromes con neuropatía: síndrome Zellweger y Adrenoleucodistrofia neonatal (NALD) están asociados con profundas anormalidades en la función de peroxisomas (Martínez, 1992).

    Los afectados del síndrome de Zellweger (SZ) y NALD presentan tan sólo un 35% y 20% respectivamente de la cantidad normal de DHA en cerebro (Martínez, 1992). La acumulación de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga y los descensos en particular de DHA y 22:5w3, son atribuidos a defectos de la ß-oxidación de los ácidos grasos en los peroxisomas. Voss y cols. (1991) sugieren que los peroxisomas son importantes para la formación de DHA, al igual que los plasmalógenos. Según Schaefer y cols. (1995) la RP y otros síndromes neurológicos con RP sugieren la posibilidad de que la deficiencia de DHA dentro de los PL (fosfolípidos) de las membranas pueden formar parte de un espectro de enfermedades neurológicas y de la retina, en el cual existe un grado variable de afectación metabólica asociado con una amplia variación de consecuencias entre las formas fatales SZ y ANLD, y otras formas más leves como las variantes de RP no sindrómica. Recientemente el tratamiento dietético con DHA resulta eficaz en los desórdenes metabólicos de los peroxisomas. En el Hospital Materno-Infantil Vall d' Hebrón de Barcelona, Martínez y colaboradores (2000) han instaurado tratamiento con DHA a afectados con el síndrome de Zellweger que presentaron una importante mejora de la visión, la función hepática, el tono muscular y el comportamiento social sugiriendo que el DHA juega un papel esencial en la patogénesis de este síndrome.

  2. En el síndrome de Bassen-Kornzweig, conocido como abetalipoproteinemia, con patrón hereditario autosómico recesivo, se detectan bajos niveles de LDL, colesterol y triglicéridos (TG) y un déficit de vitaminas liposolubles y ácidos grasos esenciales. La absorción y formación de LDL, VLDL y TG están severamente afectadas. Los ácidos grasos y la vitamina A son dos componentes de la membrana externa de los bastones y, por tanto, cualquier irregularidad que les afecte puede contribuir a la degeneración de los fotorreceptores. En este sentido se ha comprobado que la abetalipoproteinemia tratada con vitamina A, E, K y ácidos grasos w3 pueden prevenir algunas anomalías neurológicas y oculares (McColl y Converse, 1995). Algunos pacientes presentan acantocitosis así como estreñimiento sin causa digestiva aparente (Willemin y cols. 1987). Determinados síndromes de mala absorción que producen carencias de lípidos y vitaminas liposolubles presentan a menudo manifestaciones neurológicas y oftalmológicas comparables (Howard y cols. 1982).

  3. En la enfermedad de Batten o lipofuscinosis, se detecta un déficit de DHA en leucocitos y cerebro, así como un déficit de ácidos grasos en los PL de los eritrocitos y las plaquetas (Pullarkat y cols. 1982). En la forma canina de la enfermedad, los niveles de DPA y DHA en eritrocitos están marcadamente incrementados. Se han encontrado descensos de DHA en la retina con incremento de los metabolitos EPA y DPA. Se ha demostrado una correlación entre la condición patológica de la RP y las alteraciones de la capacidad de sintetizar DHA en la retina y en el RPE -epitelio pigmentario de la retina- (Reddy y cols. 1985). La formación de lipopigmentos (la retina presenta gran cantidad de pigmentos lipídicos que son especialmente sensibles a la lipo-peroxidación) y la apoptosis de células neuronales todavía no está elucidada.

  4. En la enfermedad de Usher, la forma sindrómica más frecuente asociada con sordera, estudios de los PL en plasma han encontrado un déficit de DHA y ácido araquidónico (Bazan y cols. 1986). El ácido araquidónico es el segundo ácido graso poliinsaturado más frecuente de los PL. Stanzial y cols. (1991) encontraron descensos en afectados de RP no sindrómica. Los PL de inositol, los cuales pueden jugar un papel en las células visuales (Fein y cols. 1984; Brown y cols. 1984), están particularmente enriquecidos con ácido araquidónico. Es interesante remarcar que tanto el araquidonato como el DHA, los dos ácidos grasos poliinsaturados más frecuentes en los PL en el plasma, están disminuidos en pacientes afectados de Usher. En particular, para el síndrome de Usher tipo II, se han publicado anormalidades de lípidos y evidencias neurorradiológicas de déficit circulatorio posterior cerebral. En este tipo, los bajos niveles de DHA son más marcados que en otras formas de RP (Connor y cols. 1997).

    Se han demostrado casos de deficiencias de ácidos grasos w3 asociados con neuropatía (Holman y cols. 1982). Aunque una gran mayoría de las alteraciones de PUFA de cadena larga son causadas por defectos peroxisómicos, todavía es incierto si todas las anormalidades lipídicas DHA encontradas en la RP no sindrómica son debidas a alteraciones peroxisómicas. Los resultados evidencian que la RP puede estar asociada a algún grado de disfunción peroxisómica (Schaefer y cols. 1995; Gong y cols. 1992, McColl y Converse, 1995), donde defectos menores en el metabolismo de lípidos con pequeños descensos de DHA en los PL de los eritrocitos podrían afectar a la retina principalmente en RP no sindrómica o agravar la afectación ocular en estos afectados que presenten mutaciones en alguna enzima o proteína ocular (McColl y Converse, 1995). Sin embargo, de confirmarse alteraciones bioquímicas sobre defectos genéticos en los peroxisomas, los afectados de RP podrían verse afectados de enfermedades neurológicas y miopatías en menor grado a edades más avanzadas, a diferencia de los síndromes fatales donde la afectación en algunas enfermedades es congénita, infantil o juvenil.



Alteraciones relacionadas con el ácido fitánico

La enfermedad de Usher tipo IV presenta niveles discretamente elevados de ácido fitánico (Weleber y cols. 1984). También en otras formas de RP sindrómica (Refsum, Zellweger, Adrenoleucodistrofia) se han hallado concentraciones elevadas de ácido fitánico en plasma y la acumulación en tejidos, al igual que en la acidemia pipecólica (Britton y cols. 1989). Sin embargo, es solamente en el síndrome de Refsum juvenil donde se describe al ácido fitánico como agente etiológico de la enfermedad. Dicho síndrome se caracteriza por RP, ataxia cerebelar, polineuropatía y, además, pueden asociarse con anosmia, sordera, ictiosis, proteínas en el LCR y anormalidades cardíacas y miopatías esqueléticas. Su causa es la acumulación del ácido fitánico (ácido 3,7,1,15-tetrametilhexadecanoico) en la retina debido al déficit de la oxidación de la cadena ramificada de ácido graso de 20 carbonos, pudiendo ser ésta la causa de la degeneración de los fotorreceptores (Steinberg, 1995).

El ácido fitánico se metaboliza a partir de la ß-oxidación de los ácidos grasos, sin embargo, es necesario una primera acción enzimática de la a-oxidación. Se ha descartado la hipótesis de que alteraciones de la ß-oxidación sean las causantes de la enfermedad de Refsum. La a-oxidación de los ácidos grasos requiere una serie de enzimas las cuales están localizadas en las membranas o en la matriz mitocondrial: carnitina palmitoiltransferasa I y II, carnitina translocasa, la más reciente descubierta enzima cadena larga acil-CoA dehidrogenasa (CLACoA-DH), y la proteína trifuncional mitocondrial. Las dos últimas son cadenas metabolizadas a acil-CoA esteres y transferidas a un medio más soluble y con enzimas específicas de cadenas cortas dentro de la matriz mitocondrial (Pollitt, 1995) (figura 1).


Figura 1. Esquema de la ß-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos de cadena larga en relación con la cadena respiratoria (Pollit, 1995).

En un principio se pensó que el error metabólico era provocado por la CLACoA-DH, sin embargo, es la proteína peroxisómicas fitanoil-CoA hidroxilasa (PhyH), que cataliza el primer paso en la a-oxidación de los ácidos grasos, la responsable de la enfermedad de Refsum (Singh y cols. 1993). Recientemente, se han encontrado evidencias claras de que una disminución severa de la actividad de esta enzima es la causante del síndrome de Refsum (Jansen y cols. 1997; Mihalik y cols. 1997).

Se han descrito 4 grupos diferentes de enfermedades con defectos de la a-oxidación y/o ß-oxidación del ácido fitánico:

  1. enfermedad de Refsum, con defecto de la a-oxidación;
  2. condrodisplasia punctata rizomélica, con defecto en la decarboxilación de ácido 2-hidroxifitánico;
  3. alteraciones peroxisómicas generalizadas, con defectos en la decarboxilación del ácido 2-hidroxifitánico y en la ß-oxidación del ácido pristánico;
  4. déficits simples de enzimas de la ß-oxidación peroxisómicas con un defecto del ácido pristánico que provoca un defecto en la a-oxidación del ácido fitánico por inhibición. Dichos defectos son provocados por defectos peroxisómicos (Ten-Brink y cols. 1992, Singh y cols. 1993).

En controles normales, los niveles de ácido fitánico son casi indetectables.

En algunos estudios se encuentran niveles elevados de ácido fitánico en pacientes con RP no sindrómica con anosmia y/o sordera-ataxia, aunque marcadamente menores que los encontrados en el síndrome de Refsum.

Estos resultados indican que ciertos pacientes con RP pueden sufrir un síndrome independiente del S. Refsum el cual está asociado con elevaciones discretas de ácido fitánico (Britton y cols. 1989). Estos pacientes de RP se consideran una entidad a parte, aunque presentan valores comparables a los encontrados en la enfermedad de Refsum. Esta idea se apoya con otro estudio sobre el ácido fitánico en 5 afectados de RP sin síndrome de Refsum (Pollitt y cols. 1995). Los autores encuentran cantidades intermedias entre las encontradas en afectados del síndrome y los controles sanos.

No se conoce el mecanismo por el cual el ácido fitánico acumulado en la retina produce la RP. Levy (1970) sugirió que se incorporaba durante la esterificación de la vitamina A y formaba un éster anormal incapaz de ser metabolizado. Sin embargo, hay evidencias que descartaron esta hipótesis (Bernstein y cols. 1992) y se ha sugerido que el ácido fitánico modifica la función de los fotorreceptores a través de su incorporación a los LP y triglicéridos (McColl y Converse, 1995). De esta manera, en la enfermedad de Refsum el DHA es desplazado en las membranas por el ácido fitánico. Queda por demostrar si el desplazamiento de DHA por el ácido fitánico es el mecanismo principal o parcial de la patogénesis de la RP en la enfermedad de Refsum (Schaefer y cols. 1995).

En pacientes de la enfermedad de Refsum donde se utilice el ácido fitánico como marcador en estadios iniciales, el tratamiento con una dieta baja en ácido fitánico podría tener buenos resultados cuando el ácido fitánico acumulado es agotado. La plasmaféresis no siempre ha tenido el resultado esperado y todavía no se conoce el mecanismo de eliminación eficaz del reservorio de ácido fitánico en los tejidos. El tratamiento dietético consistente en una dieta baja en ácido fitánico (baja en lácteos y grasa de rumiantes solamente, ya que el ácido fitánico procedente de hojas de vegetales es de difícil absorción) y produce una mejoría de todas las manifestaciones clínicas neurológicas (Gibbert y cols. 1985, Claridge y cols. 1992) y un cese en el deterioro visual (Hansen y cols. 1979). Aunque en otro estudio de intervención dietética también mejoró la neuropatía, en cambio la función de los nervios craneales y la RP no mejoraron clínicamente (Hochner y cols. 1996). En el estudio retrospectivo con 23 pacientes de Claridge y cols. (1992) no pudieron demostrar el efecto beneficioso de la dieta sobre la evolución de la RP, aunque estos pacientes mantenían la visión central. Se tarda un promedio de 11 años desde que el paciente se presenta al oftalmólogo hasta que se diagnostica de enfermedad de Refsum. El diagnóstico precoz es importante para prevenir el desarrollo neurológico (Claridge y cols. 1992) y posiblemente reducir las consecuencias y el desarrollo de la RP.

Por otro lado, Aveldaño y Sprecher (1987) además de Rotstein y Aveldaño (1988), han descrito que en la retina pueden sintetizarse ácidos grasos con cadena larga superior a 36 carbonos (DHA) asociadas con la fracción de fosfatidilcolina (altamente concentrada en la retina). Los datos actuales sugieren que los VLCPUFA de hasta 32 átomos de carbono se forman normalmente como parte del proceso de elongación a partir del ácido mirístico en los tejidos de la mayoría de los mamíferos, y que su control se realiza en los peroxisomas. Estos ácidos grasos, presentes en retina, cerebro y espermatozoides, entre otros tejidos, se acumulan en afectados con alteraciones peroxisómicas pertenecientes al grupo de síndromes con RP y neuropatías como el síndrome de Zellweger, enfermedad de Refsum infantil y Adrenoleucodistrofia (Poulos y cols. 1992).

La interrelación entre estos VLCPUFA y la rodopsina en la función visual todavía no está concluyentemente determinada (Cinti y cols. 1992). Los mecanismos y las funciones exactas de estas proteínas esenciales no son conocidas, sin embargo, según algunos estudios el proceso de acetilación de la recoverina y transducina (proteínas responsables de la fototransducción) es debido a cambios en la composición de los ácidos grasos en los fotorreceptores por alteraciones de los peroxisomas, pudiendo provocar la pérdida del funcionamiento de estas proteínas en la fotoexcitación e intervenir en el mecanismo fisiopatológico de la RP y de las neuropatías asociadas a ciertos síndromes.

La acetilación N-terminal glicina de proteínas por el ácido mirístico (C14:0) (miristoilación) fue descrita en la subunidad catalítica de la proteína-cinasa AMPc dependiente (Carr y cols. 1982), recoverina (Dizhoor y cols. 1992, Johnson y cols. 1994) y la subunidad a de la transducina (Neubert y cols. 1992, Kokame y cols. 1992). Para que la recoverina ligada al Ca++ se una a las membranas de los fotorreceptores se requiere un residuo de ácido graso covalentemente ligado a dicha proteína (Dizhoor y cols. 1993). Un papel de la recoverina es la activación de la guanilato-ciclasa, aunque este mecanismo es desconocido (Dizhoor, 1991; Lambrecht y Koch, 1991). Mutaciones de la guanilato-ciclasa (Balciuniene y cols. 1995; Gu y cols. 1997; Fitzgibbon y cols. 1996) han sido descritas en afectados de RP. Otro papel de la recoverina puede ser la regulación de la inactivación de la fosfodiesterasa GMPc en los fotorreceptores (Kawamura y Murakami, 1991).




Síndromes con Alteraciones de Lipoproteínas y Lipoperoxidación por Hierro

Los casos de hipocolesterolemia presentan similitudes con el síndrome de Bassen-Kornzweig y RP punctata albescens. Entre el epitelio pigmentario y la membrana de bruch se han encontrado depósitos masivos de lípidos. Varios casos de síndromes con hipocolesterolemia y graves neuropatías todavía sin clasificar están asociados con RP:

Enfermedad de Hallervorden-Spatz (HSD) y tipos similares a hipoprebetalipoproteinemia (HARP). La HSD y HARP portan un patrón hereditario autosómico recesivo.
La HARP, al igual que la RP no sindrómica, presenta normalidad en la fragilidad osmótica de los eritrocitos.

El síndrome HARP caracterizado por la hipoprebetalipoproteinemia, acantocitosis y degeneración pálida por depósitos de hierro presenta disquinesia orofacial, RP atípica, distonía y demencia progresiva. En esta enfermedad se describen anormalidades de lipoproteínas (carencia de prebetalipoproteinemia y nivel normal de apo E, apo B y apo A) pudiendo provocar defectos estructurales en las membranas neurales y no neurales. Sin embargo, este síndrome difiere clínicamente de la enfermedad de Hallervorden-Spatz (HSD) que presenta también disquinesia orofacial pero con presencia normal de betalipoproteínas (Higgins y cols. 1992), y tan sólo entre 1/3 y un 1/4 de los casos se han detectado una marcada degeneración de la retina (RP punctata albescens y maculopatía en ojo de toro).

La degeneración pálida y pars reticulata de la sustancia nigra de la HSD consistente en axones esferoides, están causadas por depósitos de hierro en el área ganglio basal (Seitelberger, 1986; Dooling y cols. 1974). La acantocitosis (Brin, 1993; Hardie, 1989; Luckenbach y cols. 1983; Swisher y cols. 1972; Roth y cols. 1971) y la RP pueden ser encuentros adicionales. Aún así, Higgins y cols. (1992), acuñaron el término HARP y justificaron la acantocitosis (debidos a trastornos conformacionales de sus membranas) en esta forma particular de HSD a anormalidades lipídicas.

Más recientemente, describieron tres pacientes con un síndrome comparable a HARP, sin embargo, sólo uno presentó anormalidades lipídicas (Orrel y cols. 1995) mientras que los otros dos no presentaron anormalidades lipídicas (Malandrini y cols. 1996). La acantocitosis no parece estar causada por alteración de lípidos sino por elementos del citoesqueleto, sin embargo, no se han podido demostrar anormalidades de proteínas de la membrana de los eritrocitos (Cooper y cols. 1983; Higgins y cols. 1992). Por otro lado, hay que tener en cuenta que en el estudio de Malandrini y cols. (1996) no se evaluaron posibles variantes de prebetalipoproteínas y betalipoproteinas. Aunque la asociación entre anormalidades de lipoproteínas y RP no está clara, se asocia a estas dos enfermedades con cuadros degenerativos de la retina sensiblemente distintos en su forma clínica a los de la RP no sindrómica.

Ciertos autores apuntan hacia una probable implicación del hierro en la modulación de la dopamina ligada a receptores postsinápticos. Así mismo, los receptores de transferrina y hierro están también concentrados en oligodendrocitos en cerebro normal, pudiendo entonces tener una función en la mielinización.

Se han descrito familias con RP no sindrómica (Andréasson y cols. 1992; Unoki y cols. 1989), al igual que en el síndrome CDG (defecto de la glicosilación de glicoproteínas) con ataxia, polineuropatía, hipoplasia cerebelar, retraso mental, hepatopatía y RP (Matthijs y cols. 1997; Andréasson y cols. 1991; Strömland y cols. 1990) que presentan trastornos de la glicosilación de la transferrina, aunque no se ha establecido la relación entre este defecto bioquímico de la glicosilación y la RP, dicha alteración puede estar presente en algunas familias con RP.

La función del hierro en el metabolismo del cerebro es múltiple, sin embargo, hay que destacar el hecho de que existe una vulnerabilidad selectiva de estructuras que contienen neuromelanina en el HSD, pudiendo ser debido a una anormalidad en la peroxidación del lipopigmento (Park y cols. 1975; Vakili y cols. 1977; Yanagisawa y cols. 1966) y una acumulación de lipofucsina. Este pigmento se une a la melanina (Feeney y cols. 1978) y se acumula con la edad (Gaffney y cols. 1980). Los depósitos de hierro probablemente presenten un mecanismo fisiopatológico en la oxidación y las reacciones de peroxidación de lípidos y DNA, una capacidad que llega a ser incontrolada cuando los mecanismos redox de los sistemas celulares están afectados (ver Revisión de Swaiman, 1991). En este sentido se tiene en cuenta que en casos de hipolipoproteinemia se dan situaciones de deficiencia de las vitaminas liposolubles y de antioxidantes peróxidos produciéndose en modelos animales lesiones en los ROS de los fotorreceptores y un patrón neurológico similar a HSD mediante la acumulación de lipofucsina.

En la hipobetalipoproteinemia familiar, de patrón hereditario autosómico dominante, los niveles de apo-B100 están reducidos a la mitad (Granot y Deckelbau, 1989; Lontie y cols. 1990). La mayoría son asintomáticos aunque unos pocos casos muestran signos de ataxia con neuropatía periférica, RP (Scott y cols. 1979; Granot y Deckelbau, 1989; Kane y Havel, 1989) y pérdida inusual de la audición (Matsuo y cols. 1994). Sin embargo, este último caso que sugería un patrón hereditario autosómico recesivo, presentaba un déficit inusual de varias apolipoproteínas (A1, B, CII, CIII). No se apreciaban en este caso anormalidades evidentes de PUFA en suero.


 

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