Luz
Ya en 1966, Noell y cols. demostraron que la exposición continua de luz durante largos periodos de tiempo provocaría degeneración y ceguera de manera diferente en afectados de RP y cuando se exponen durante largos periodos a la luz provocan apoptosis de los fotorreceptores. Aunque no se conocen los mecanismos de esta fototoxicidad, Fain y Lisman (1993) lanzaron la hipótesis de que múltiples defectos moleculares (rodopsina, periferina, GMPc-fosfodiesterasa) en proteínas de los ROS podrían producir señales eléctricas "equivalentes" a las producidas por la luz real iniciando por este mecanismo la degeneración de los ROS (figura 1).

Existen varios mecanismos de cómo la luz iniciaría la degeneración.
  1. Se producirían alteraciones en el proceso circadiano responsable de la organización y la renovación de los ROS y COS (procesos dañados en la RP).
  2. Se producirían alteraciones en la señal retrógrada de sustancias neurotróficas responsables del crecimiento y diferenciación de los fotorreceptores.
  3. Oxidación lipídica (particularmente el DHA) desestabilizando las membranas de los fotorreceptores.
  4. Exocitotoxicidad debido a la acumulación de glutamato en la retina neural y afectando también a los conos y a la mácula.
  5. Aumentando la concentración del calcio en el núcleo y en las mitocondrias en los fotorreceptores activando las endonucleasas y reduciendo el ATP e induciendo la apoptosis.
  6. Aumentando la concentración del AMPc en retinas distróficas inducido por la exposición a la luz, puede inducir la apoptosis de los fotorreceptores a través de interacciones complejas por medio de la regulación de la expresión de los factores de crecimiento (Wong, 1997).


Figura 1. Modelo de fototransducción procedente de Lisman y Fain (1995). La luz activa la cascada de la fototransducción en los ROS cerrando la proteína de canal GMPc y bloqueando la liberación de neurotransmisores (glutamato). Una mutación de la proteína del canal mimetiza el efecto de la luz.


Cuando la proteína de canal no es funcional, provoca el mismo efecto que la luz que activa la rodopsina, por lo que la cascada de la fototransducción cierra la proteína de canal provocando la hiperpolarización y descenso de GMPc. Se podría decir que los ROS están en un estado de continua hiperpolarización (donde la concentración del Ca++ es 104 veces inferiores dentro de los ROS con respecto al citoplasma del fotorreceptor en oscuridad) como si estuvieran expuestos a una luz. La luz explicaría un mecanismo por el cual no se regenera la rodopsina, hecho demostrado en numerosos trabajos sobre distintas formas de RP y diversas mutaciones. La hiperpolarización y la regeneración de la rodopsina son dos procesos dependientes de GMPc. La rodopsina debe ser regenerada por medio de la rodopsina cinasa y ésta debe activarse por medio del GMPc para que el bastón vuelva al estado de reposo. Por lo tanto, cuanto mayor sea el descenso de la GMPc y del Ca++ intracelular debido a la fotoinducción, tanto menor será la regeneración de la rodopsina y la degeneración de los fotorreceptores.

En este sentido los bastones de afectados de RP son estimulados solamente con bajos niveles de luz sugiriéndose que una hiperpolarización continua evitaría que el bastón esté en reposo pudiéndose iniciar mecanismos degenerativos. Esta señal de luz podría ser producida en estados avanzados de la enfermedad incluso en RP con etiologías diferentes.

Al margen de las mutaciones de la retina, alteraciones en la membrana debido a descensos del DHA y taurina alterarían la entrada de Ca++ dentro de los ROS produciendo una incompleta despolarización, y el citoplasma poseería una alta concentración del Ca++ al mismo tiempo que los ROS reducirían la demanda de ATP.

En la RP se produce una reducción de la demanda de oxígeno que junto con el aumento de Ca++ citoplasmático que favorecería la tumefacción mitocondrial y la apoptosis de los fotorreceptores.

Se ha descrito una hipótesis basada en la producción anómala de los discos de los fotorreceptores. Este defecto estructural de los discos es observado en afectados de RP que presentan mutaciones de la periferina y en todos los estados avanzados de RP. También los descensos en el DHA en las membranas de los ROS podrían provocar anomalías estructurales en los discos y la destrucción de los ROS. La alteración de los discos de los ROS es compatible con la de hipótesis de la luz. Mientras que el segmento interno y la sinapsis están conservadas en la RP, las alteraciones de los discos de los bastones producirían una hiperpolarización continua. Esta hiperpolarización produciría una reducción de la liberación continua de neurotransmisores (glutamato) que normalmente se liberan en oscuridad y las células bipolares podrían interpretar dicha ausencia como luz (Lisman y Fain, 1995). Además de un aumento de glutamato en la retina neural, se produce un aumento de la tensión de oxígeno en la retina externa que finalmente podría tener decisivas consecuencias en la degeneración de conos y bastones. Wong y cols. (1994) han sugerido que el estrés oxidativo podría ser el mecanismo desencadenante de una segunda ruta degenerativa o ser el responsable de daños en múltiples mecanismos.

La lipoperoxidación inducida por la luz, y la química (por sulfato ferroso) no se produce cuando está presente la taurina. La lipoperoxidación por la luz va acompañada de acumulación de agua, la cual fue disminuida por la taurina (Pasantes-Morales y Cruz 1983, 1984, 1985a, 1985b). Su precursor (L-acetil-cisteína) es un inhibidor de radicales libres y se ha propuesto como un inhibidor de la apoptosis en enfermedades motoras neurodegenerativas (Ferrari y cols. 1995). En varios de los síndromes con neuropatías y RP (LMBB, enfermedad de Batten, enfermedad de Refsum, enfermedad Hallervorden-Spatz) se encuentra alterado el transporte de la taurina (debido al ácido fitánico en la enfermedad de Refsum) o de su síntesis debido a un déficit de cisteína sulfato decarboxilasa (Wright y cols. 1985; Dawson , 1982; Filla y cols. 1979; Perry y cols. 1985).

Cuando los PUFA de los PL de las membranas son oxidados, se modifica la solubilidad poniéndose el ácido graso oxidado hacia la parte acuosa donde una antioxidante hidrosoluble (vitamina C) actuará reduciendo a la vitamina E para autoxidarse él, aunque otras sustancias hidrosolubles antioxidantes pudieran compartir esta función con la vitamina C. Una molécula de alfa-tocoferol puede sacrificar millares de moléculas de vitamina C en un espacio de tiempo imperceptible cuando la lipoperoxidación es muy activa. Las necesidades de vitamina C aumentan en proporción a la actividad de la lipoperoxidación siempre que la cantidad de vitamina E sea adecuada en los PL de la membrana. Esto apoya la idea de que ciertos metabolitos en la retina como la N-acetilserotonina y una correcta dieta con aporte suficiente de sustancias como la taurina, zinc, vitamina E..., pudieran ser esenciales en la función protectora de la retina considerando necesario para ello que dichas sustancias actúen sinérgicamente y se ingieran de manera balanceada.

El aumento de la actividad de una enzima reductora de lipoperóxidos en eritrocitos, glutation peroxidasa, es un marcador de actividad aumentada de lipoperoxidación en estos pacientes. Es sabido que un aumento de los PUFA, sustrato de la actividad peroxidasa, aumenta las necesidades de la GSH-Px en las membranas celulares y un producto final de lipoperoxidación, el MDA. Sin embargo, no puede sugerirse que un aumento de los PUFA en los eritrocitos pueda inducir la lipoperoxidación, sino más bien, que las membranas ricas en PUFA son las más afectadas cuando existe una alteración de los mecanismos que inducen la lipoperoxidación. El alto contenido en la retina de PUFA convierte a las células fotorreceptoras en un tejido diana para ser dañado con facilidad mediante la luz y los radicales libres derivados de ella, donde la existencia de un proceso antioxidante activo eficaz en la RP puede ayudar en parte a los efectos degenerativos de la luz.

Al margen de los efectos en la retina, el aumento de tromboxanos junto con el DMA como productos finales de la ruta prostanoide, y el alto contenido de ácidos grasos saturados encontrados en las membranas de las plaquetas de afectados de RP (Stanzial AM y cols. 1991) junto al aumento de lípidos circulantes (Converse CA y cols. 1983) , son factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) (Carvahlo AC y cols. 1974), por lo que podrían exponer a los pacientes de RP a emergencias trombóticas.


 

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