Es la causa de degeneración hereditaria de la retina más
frecuente. Fue diagnosticada por primera vez a finales del siglo
XIX, habiendo sido, desde entonces, una gran desconocida dentro
de la medicina.
En las últimas décadas, se ha avanzado notablemente
en el conocimiento de los diversos factores que intervienen en su
aparición y desarrollo, quedando aún mucho camino por
recorrer.
Se produce por degeneración y apoptosis de los fotorreceptores
(bastones-campo periférico) aunque en las fases finales afecta
a los conos (visión central), provocando ceguera en un grupo
importante de los casos.
Los primeros síntomas de la Retinosis Pigmentaria son:
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Ceguera nocturna o, lo que es lo mismo, lenta
capacidad para adaptarse a la oscuridad. |
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Pérdida progresiva del campo visual
hasta formar una visión en túnel. |
Aparece de manera silenciosa y lenta, tardándose en acudir
al oftalmólogo, por término medio, 15 años
desde que se inician los primeros síntomas de ceguera nocturna.
La edad de aparición es clave y muy variada apareciendo
preferentemente entre los 25-40 años; pero se dan
casos de afectados con menos de 20 años y, en menor frecuencia,
casos en los que la enfermedad comienza a mostrar su síntomas
pasados los 50 años.
La pérdida grave de visión no afecta a todas las
personas por igual incluso dentro de la misma familia, hallándose
a hijos más afectados que sus padres, y, por el contrario,
personas de edad avanzada con una agudeza visual normal para su
edad.
Menos del 25% de la población afectada con una edad
media de 47 años sufren de ceguera atendiendo a criterios
de agudeza visual (Cela, 2001).
Existen varias formas de heredar la enfermedad. Numerosos genes
pueden provocarla, habiendo, en un 50% de los casos, antecedentes
familiares de ceguera o de grave pérdida de función
visual. No obstante, existen factores ambientales que pueden afectar
protegiendo o, por el contrario, favoreciendo su progresión.
Se puede estimar que existen en España 25.000 personas afectadas.
En las dos últimas décadas parece haber aumentado
significativamente la prevalencia de la RP (Hayakawa y cols. 1996).
Hay otras formas de RP menos frecuentes que presentan características
clínicas diferentes; algunas formas presentan distrofia macular
en estadios iniciales: RP atípica o RP inversa, RP vítreoretinal,
y distrofias corioretinales como la enfermedad de Stargardt
(Haim, 1992).
Según el modelo de herencia mendeliano, se presentan
4 grupos:
- Patrón Autosómico Dominante (ADRP). Son
los casos en los que la enfermedad la padece uno de los padres
y alguno de sus hijos. Suponen, aproximadamente, entre el 6 y
el 15% de los casos de RP.
- Patrón Autosómico Recesivo (ARRP). Son
los casos en los que el padre del enfermo no padecen RP; pero
transmiten, ambos, el gen anormal que, al coincidir en el hijo,
hacen que éste desarrolle la enfermedad. Suponen entre
el 22 y el 26% de los casos de RP. Es la forma hereditaria más
frecuente sin tener en cuenta los casos esporádicos.
La consanguinidad es predominante en el grupo de AARP : el 25,3%
en Japón (Hayakawa y cols. 1993), mientras que en la India
supera el 92% (Vinchurkar y cols. 1996).
- Patrón ligado a X (XLRP). Son los casos en los
que la transmiten las madres; pero sólo la padecen los
hijos varones. Presenta dos variantes distinguibles clínicamente:
la forma clásica y la variante con reflejo tapeto-retiniano
en heterozigotos. Suponen entre el 1 y el 10% de los casos de
RP.
- Patrón de RP simple (casos esporádicos).
Son aquello casos en los que el afectado es el primero de su familia
en padecer la enfermedad. Estos suponen entre el 43 y 56% de los
casos de RP.
En cuanto a las posibilidades de transmisión, y tratando
de simplificar, podremos destacar:
Si un individuo sano con datos de antecedentes familiares de RP
esporádica o recesiva tiene hijo con otro individuo
sin antecedentes, el riesgo de que sus hijos padezcan RP es de entre
el 0.4 y el 0.9%.
Si un individuo afectado tiene a su vez múltiples parientes
afectados (padres, abuelos, tíos, etc.) como ocurre en el
patrón dominante, el riesgo de padecer la enfermedad
sería del 24% para su hija y del 30% para su hijo. En general,
los individuos de las familia con ADRP que no padezca la enfermedad,
tampoco la transmiten, salvo en los casos de penetrancia incompleta,
en los que son susceptibles de ser portadores.
El grado de penetrancia en este patrón hereditario ha sido
estimado en 0.54, siendo el riesgo de que los hijos de los individuos
no afectados padezcan la enfermedad, del 8.6%.
En la forma familiar ligada a X, el riesgo de que la hija
de una portadora sea a su vez portadora es del 36%. Los hijos varones
de un varón afectado, ni padecen ni transmiten la enfermedad.
Las hijas, en cambio, no la padecen pero tienen un 36% de posibilidades
de ser portadoras, pudiendo verse su hijos varones afectados con
una probabilidad del 50%.
El riesgo de aparición de casos esporádicos
de RP, es decir, de que aparezca un caso por primera vez en una
familia, se estima en torno al 1%, o incluso más, de la población
en general.
Hay varias etiologías o causas de la enfermedad propuestas:
a) Mutación genética de proteínas
específicas de la retina
b) Hipótesis de las células ciliadas
c) Hipótesis de la luz "equivalente"
d) Exocitotosis neural
e) Apoptosis
Lo que sí está claro es que todas desarrollan
mecanismos que participan en la enfermedad y que unas comienzan
y otras finalizan el proceso con distintas consecuencias.
Una de las hipótesis más probadas es la basada en
la presencia de mutaciones de proteínas y enzimas específicas
de la retina produciendo una distrofia de los bastones. Y el mecanismo
más importante de la degeneración es la apoptosis,
siendo la luz el factor ambiental que más afecta al desarrollo
de la enfermedad.
Aunque no se conocen los mecanismos fisiopatológicos, la
degeneración de los bastones puede desencadenar mecanismos
que provocan la distrofia de los conos, conduciendo a estos afectados
a la consecuencia más grave de la enfermedad: la ceguera.
El proceso final común en todas las formas es la apoptosis
de los fotorreceptores.
Se entiende por apoptosis (griego: palabra sinónimo
de suicidio), al proceso por el cual las células, que dejan
de funcionar correctamente o por alteración de sus vecinas
que dejan de comunicarse con ellas, se autoinmolan con el supuesto
(y equivocado en la RP) de que otras células ocupen su
función. Éste es un proceso natural en todos los
tejidos y células; pero en la RP es un equivocado supuesto,
desarrollando un proceso patológico y en cascada que afecta
a las células sanas y normofuncionantes.
Numerosos genes pueden, potencialmente, provocar RP (Humphries
y cols. 1992). Existen entre 50-100 loci diferentes generalmente
asociados a las formas más frecuentes: autosómica
recesiva (ARRP), síndrome de Usher y formas ligadas a X (Dryja
y Berson, 1995). De éstos, se han descritos 20 loci cromosómicos
y mutaciones en 7 genes diferentes en RP no-sistémica, atribuidas
a mutaciones específicas de genes de proteínas de
la retina (Berson, 1996): rodopsina (Dryja y cols. 1990a,b),
combinaciones de alelos para dos proteínas del segmento externo
de los bastones: periferina y ROM1 (Kajiwara y cols. 1993
y 1991; Bascom y cols. 1995), y mutaciones de la ß-subunidad
de la GMPc fosfodiesterasa (McLaughlin y cols. 1993), alfa-subunidad
de la GMPc fosfodiesterasa (Huang y cols. 1995) y gamma subunidad
de la GMPc fosfodiesterasa (Hahn y cols. 1994), enzimas vitales
para la fototransducción que se han asociado a forma autosómica
recesiva. Pero también se han encontrado mutaciones que causan
RP y sordera en proteínas no específicas de la retina
como la miosina VII (Weil y cols. 1995).
Las mutaciones halladas hasta hoy en dichas proteínas, tan
sólo representan entre el 25-30% de los casos de RP en USA,
de las cuales el 10% son mutaciones en el gen de la rodopsina (ADRP)
describiéndose más de 70 mutaciones en dicho gen (Berson,
1996) siendo la mayoría de las mutaciones alteraciones de
un sólo aminoácido de la rodopsina (Sung y cols. 1991).
En formas ligadas a X, se han localizado defectos cromosómicos
pero los genes no han sido identificados. En particular, la RP presenta
casos con penetrancia incompleta entre familias (Berson y cols.
1969; Ernst y Moore, 1988; Moore y cols. 1993). Cuando es incompleta,
1/3 de las personas con los genes afectados no parecen expresar
la enfermedad aunque hay algunas anormalidades en la función
de la retina. Ernst y Moore (1987) describen a los pacientes con
ADRP según la adaptación a la oscuridad en dos grupos,
uno con penetrancia incompleta y otro con penetrancia completa.
Por otro lado, existe otra clasificación de la ADRP con penetrancia
completa: tipo-D (Lyness y cols. 1985) o tipo I de Massof y Finkelstein
(1981) con pérdida de la función de los bastones y
conos relativamente conservados, tipo-R o tipo II donde los conos
y los bastones están severamente afectados. Otras dos clasificaciones
fueron propuestas en los años ochenta (Fishman, 1985; Arden
y cols. 1983).
Se han correlacionado diferentes mutaciones con diferentes fenotipos
(Sandberg y cols. 1995), pero es difícil explicar cómo
las mutaciones específicas pueden causar la gran variedad
de fenotipos (Papermaster, 1995). En ciertos casos existe una correlación
entre la variación fenotípica y la forma genética,
siendo pronóstica y útil la clasificación molecular
(Pannarale y cols. 1996); sin embargo, algunos autores describen
diferencias y similitudes en familiares con la misma mutación
(Richards y cols. 1991) y se dan casos con las mismas mutaciones
en la misma familia con fenotipos diferentes (Weleber, y cols. 1993;
Kim y cols. 1995) incluso en una familia durante 9 generaciones
(Jay y cols. 1992). Son algunos de los claros ejemplos de expresividad
variable. Varios estudios moleculares sobre diversas mutaciones
en familias sugieren que otros factores genéticos o ambientales
pueden modular el fenotipo, es probable que otros loci sean responsables
de la expresión de la mutación primaria (Richards,
y cols. 1995).
La enfermedad puede tener naturaleza multigénica, aunque
se ha sugerido también que la progresión de la enfermedad
puede ocurrir por mecanismos diferentes a los que causaron la lesión
inicial. La existencia de variaciones en la expresión genética
de la enfermedad entre familias sugiere, en sí mismo, diferentes
mecanismos primarios patogénicos. Realmente, si fuera una
enfermedad exclusiva de los bastones, la visión central debería
estar parcialmente conservada y la enfermedad no debería
abocar a la ceguera.
Todo parece indicar que mecanismos diferentes a los responsables
del proceso inicial degenerativo pueden provocar las consecuencias
más severas de la enfermedad.
Un primer dilema del entendimiento de la RP está en cómo
formas muy diferentes y diversas de lesiones genéticas primarias,
causan la misma manifestación clínica que caracteriza
a la RP. En este sentido, se ha sugerido que la apoptosis
es el mecanismo común en todas ellas (Adler, 1986) y en la
actualidad dicho mecanismo ha quedado establecido en la RP.
Diversas causas parecen llevar a una misma consecuencia: la degeneración
de los fotorreceptores (Voaden y cols. 1989) y el mecanismo común
en todas ellas es la apoptosis de los fotorreceptores.
Un segundo dilema, está en comprender el comportamiento
genético de portadores y afectados cuya misma mutación
crea distintos fenotipos de RP.
Siguiendo en este punto, diversos estudios sugieren que factores
ambientales u otras alteraciones moleculares cuya función
no queda reducida a la fototransducción y a la retina, pueden
interferir en el fenotipo.
Parecen existir factores ambientales que pueden afectar protegiendo
o por el contrario favoreciendo su progresión. La luteína
y vitaminas antioxidantes podrían tener un efecto protector
de la mácula, retrasando la pérdida de agudeza visual.
Los hábitos tóxicos (tabaco, alcohol....), estrés,
ansiedad y depresión parecen acelerar la enfermedad, aunque
no se han realizado estudios concluyentes.
Lo que sí se puede decir es que ciertos tratamientos vitamínicos
y nutricionales y una dieta mediterránea modificada (rica
en DHA-omega 3) pueden retrasar los efectos de ciertos mecanismos
que aceleran la enfermedad.
La luz, sin embargo, se sabe que acelera la enfermedad. De esta
manera, la usual formación de cataratas en estos pacientes,
no sólo limita la función visual ya mermada, sino
que puede acentuar los daños provocados por la luz.
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